设为首页 | 加入收藏
当前位置: 主页 > 热图天下 > 这种小鼠在很年轻的时间就患上了糖尿病 2017诺奖生理学或医学奖
这种小鼠在很年轻的时间就患上了糖尿病 2017诺奖生理学或医学奖
发表日期:2017-10-06 18:20| 来源 :本站原创 | 点击数:
本文摘要:  相干消息:   诺贝尔生理学与医学奖官方解读:生物钟背后分子机制   果蝇建功!资助揭人体生物钟分子机制助科学家获诺奖   2017年度诺贝尔生理学与医学奖获奖者到底是谁?   2017年诺贝尔生

  相干消息:

  诺贝尔生理学与医学奖官方解读:生物钟背后分子机制

  果蝇建功!资助揭人体生物钟分子机制助科学家获诺奖

  2017年度诺贝尔生理学与医学奖获奖者到底是谁?

2017年诺贝尔生理学或医学奖得主:杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔·扬(Michael W. Young)
  2017年诺贝尔生理学或医学奖得主:杰弗里·霍尔(Jeffrey C。 Hall)、迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔·扬(Michael W。 Young)

  撰文 基思-苏马(Keith Summa)?弗雷德-图雷克(Fred Turek)

  翻译 冯志华

  不管是谁,只要曾以500节(约272m/s)速率向东或向西飞上几小时,就会切身履历体内生物钟与身材感知时间不符的感觉。调解时差偶然必要一个星期——取决于大脑深部的主生物钟是否必要凭据外部入夜的时间,和谐身材或大脑想要睡觉的时间。然而,在已往几年中,科学家相称惊奇地发明,身材除了必要大脑中的主生物钟外,还必要存在于肝脏、胰脏等器官和脂肪构造中的局部生物钟。假如任何一个外周生物钟和主生物钟差别步,就有大概导致肥胖、糖尿病、烦闷症和其他庞大疾病。

  我们(本文作者基思·C·苏马与弗雷德·W·图雷克)不停致力于研究这些外周生物钟的运行细节,以及到底有哪些基因在调控其活性。1984年,科学家在果蝇中分散并克隆到了第一个生物钟基因。1997年,图雷克地点的研究小组发明了另一个(同时也是第一个哺乳动物的)生物钟基因。凭据现在的汇总,全天下的研究者已经发明了数十个与生物钟有关的基因,风趣的是,此中有不少基因的定名都用了“Clock”(意为生物钟)、“Per”(Period的简写,意为周期)和“Tim”(timeless的简写,意为不受时间影响)等字眼。

  我们实行室重要以小鼠为研究工具。不外,从细菌到果蝇,再到人类,科学家已在大量物种中发明了生物钟基因。此中不少基因在许多物种中非常雷同,这意味着生物钟基因在进化进程中,对物种生存起到了至关紧张的作用。

  现在,研究者已经分析了生物钟在代谢失调历程中饰演的脚色。这是生物钟范畴迄今为止最庞大的希望。所谓代谢,是指机体将食品转化为能量加以使用,或是变化为脂肪储存起来以备后用的一系列历程(在这一范畴,人们有过许多惊人的发明,好比就对体重的影响而言,何时用餐与摄入何种食品大概划一紧张)。固然,单用昼夜节律理论并不能对庞大疾病的全部方面都加以表明,不外假如我们忽视了多个身材内的生物钟,就会处于伤害之中。关于生物钟的知识在快速积聚,这将改变将来诊断和治疗疾病的方法,同时也会让人们更好地维系本身的康健。

  大脑中的主生物钟

  无论是庞大生物照旧简朴生物,全部地球上的生命都受昼夜节律的操纵,以顺应24小时的昼夜周期。乃至最早出如今地球上的生命蓝藻(单细胞的蓝绿色藻类,遍及漫衍于差别的栖息地中)也有生物钟存在的迹象。蓝藻通过光互助用从阳光中猎取能量,并使用二氧化碳和水生产有机分子和氧气。

  在内部生物钟的作用下,蓝藻在日出之前即可提前发动光合体系。这一特性令其能在日光一出现的时间就可以摄取能量,比那些纯粹依赖光芒启动光合体系的生物先走一步。与之雷同,日落之后,蓝藻的光合体系亦会遵照生物钟的指令而封闭。这制止了夜间无用的能量等资源被无谓浪费。节省下来的能量和资源可转而用于更得当在夜间举行的事情,好比DNA的复制和修复,DNA大概在白昼因阳光中的电离辐射而受损。

  有些菌株的生物钟基因产生了突变,这些细菌的节律周期(又叫周期长度)因此由常见的24小时酿成了20或22个小时,乃至30小时。1998年,美国范德比尔特大学的卡尔·约翰逊(Carl Johnson)和同事发明,在天然条件下,切合情况光周期的蓝藻比周期非常的同类更有上风。好比在24小时的昼夜周期中,正常的蓝藻较22小时周期的同类生长得更快,破裂也更乐成。不外当研究职员将昼夜周期人工调治至22小时后,环境就完全颠倒过来,突变组蓝藻变得更具上风。这些实行第一次清晰地表现,内部的代谢节律与情况周期相匹配会加强物种的顺应性。

  只管调控人类生物钟的基因与蓝藻并不雷同,但我们的昼夜节律与这些蓝藻却有许多相似之处。这表明二者的生物钟是为了满意同样的生理需求与功效,各自独立进化而来的。

  外周生物钟

  早先,研究者假设,机体内只有一个生物钟饰演着节奏器的脚色,可以调治无数生理历程。在1970年代,科学家找到了这个假想中的生物钟,发明它位于大脑的视交织上核(suprachiasmatic nucleus),即视神经交织点的上方。然而约莫15年前,研究者在其他器官、构造和单个细胞中,发明了次要生物钟调控的迹象。研究职员开始发明,有证据表明,活泼在大脑中的生物钟基因在肝脏、肾脏、胰腺、心脏等构造的细胞中也会周期性地表达和封闭。我们如今知道,这些细胞生物钟在多个构造中调控着3%~10%的基因的活性——某些时间,这一比例大概到达50%。

  险些与此同时,很多科学家开始研究昼夜节律与朽迈的干系。图雷克曾要求埃米·伊斯顿(Amy Easton,其时是美国西北大学的研究生)在生物钟基因产生突变的小鼠身上举行一系列实行。在检测老龄小鼠的一样平常奔驰举动时,伊斯顿发明生物钟基因产生突变的小鼠更易发胖,爬上笼子中的转轮也越发困难。这一发明提示我们将一些研究的重点放在代谢与昼夜节律上。颠末一系列实行,我们的研究效果终极颁发在2005年的《科学》杂志上。这项研究表明,生物钟基因的突变与肥胖及代谢综合征(代谢综合征指一系列生理非常,会增长携带者的心脏病和糖尿病风险)的产生有关。一小我私家出现以下症状中的三种,即可诊断为代谢综合征:大量脂肪聚集在腹部,而非臀部;血液中甘油三酯的程度高;血液中的高密度脂卵白(亦称好胆固醇)含量很低;血压较高;血糖程度较高(阐明机体的血糖操纵出现了题目)。

  这项研究让科学家越发存眷昼夜节律对代谢的影响。之前对倒班工人(他们的生物钟与正常昼夜节律恒久不符合)的研究表明,他们患上代谢、心血管及胃肠道疾病的风险比一样平常人高。不外,这些倒班工人广泛存在一些不康健的风俗,好比就寝不敷、饮食不良及缺乏熬炼等。因此,二者到底作甚因,作甚果,令人难以辨别。在基因突变小鼠中举行的研究为我们提供了生物钟与代谢康健的遗传学证据,这有助于推动昼夜节律研究进入到越发准确的分子层面,继而得到更确定的结论。

  生物钟与代谢

  在研究者熟悉到昼夜节律有助于调治代谢之后,他们很快开始研究位于肝脏的外周生物钟。肝脏在代谢调治中饰演了要害脚色。2008年,哈佛大学医学院的卡特娅·拉米亚(Katja Lamia)、凯-弗洛里安·斯托奇(Kai-Florian Storch)及查尔斯·韦茨(Charles Weitz)用小鼠开展了研究。在这些小鼠(与人类差别,小鼠昼伏夜出,但其醒睡周期仍旧受生物钟调控)的肝脏细胞中,一个非常要害的生物钟基因被敲除了,本质上,这些小鼠的肝脏生物钟已不复存在,但机体其他部位的生物钟仍旧正常。研究者发明,小鼠在白昼就寝时(这期间小鼠也不怎么吃工具),会履历更长的低血糖期。低血糖相称伤害,由于假如大脑没有充足的葡萄糖满意能量供给的话,会在几分钟内制止运转。

  进一步实行表明,低血糖的产生是由于肝脏在生产并向血液排泄葡萄糖时,发挥调控功效的生物钟缺位所致。以是,肝脏生物钟在维持正常血糖方面发挥了紧张作用,可以让肝脏稳固连续地为大脑和机体其他器官提供富足的能量。

  固然,机体也必要相反的调控体系,在进食后限定过多的血糖。在这一体系中,胰岛素是最重要的激素,这种物质由胰腺处的胰岛β细胞产生。当人用餐后,葡萄糖进入血液,引起胰岛素的排泄。胰岛素就犹如操纵血糖的“刹车”一样,可以促使多余的葡萄糖从血液中转出,并储存在肌肉、肝脏和其他构造中。

  西北大学的比利·马奇瓦(Billie Marcheva)与约瑟夫·T· 巴斯(Joseph T。 Bass,和图雷克一样是西北大学节律与代谢研究组的最早期成员)睁开了一系列后续研究,盼望探明胰腺生物钟发挥的作用。他们发明,胰腺生物钟对维持正常血糖程度至关紧张,粉碎这一生物钟会严峻侵害胰腺功效,并导致糖尿病。糖尿病也可以视作代谢失调的一种,得了糖尿病,意味着机体险些无法正常排泄胰岛素,亦或对其不再敏感,以至于太多的葡萄糖停顿在细胞外,导致血糖程度超标。

  一开始,马奇瓦与巴斯从生物钟基因产生突变的小鼠身上取出胰腺构造,发明纵然有葡萄糖的刺激,胰腺排泄出的胰岛素也会大幅淘汰。接下来,他们制备了一种只有胰腺中的生物钟基因被敲除的小鼠。这种小鼠在很年轻的时间就患上了糖尿病,并且胰岛素排泄量也大幅度降落。

  这些例子展示了差别构造中生物钟功效的一个要害之处:它们饰演的脚色大概迥然差别。比方,肝脏和胰腺中的生物钟乃至调控着完全相反的生理历程。然而,当这些构造中的生物钟被整合为一个功效性体系之后,它们又可以准确同步,以维持机体的稳态。这使得机体在面临外部多种情况时,内部的紧张分子可以或许保持相对稳固的程度。进一步说,大脑中的主生物钟就犹如管弦乐队的总指挥。在它的作用下,浩繁外周生物钟就像乐手,相互之间琴瑟和鸣,之于情况亦应对有序,终极使得整个体系完善运行。

  生物钟的多种功效

  研究者的另一个紧张发明是,一些构造中的生物钟可以对多个生理历程施加影响。简直,每个生物钟都能调控多个生理历程。比方,肝脏生物钟卖力调控葡萄糖产生与代谢的整个基因网络。别的,在2011年,宾夕法尼亚大学的研究者米奇·拉萨尔(Mitch Lazar)和同事发明,肝脏生物钟还决定着脂肪在肝脏细胞中的积蓄数目。

  在这项研究中,拉萨尔与互助者选择了一个名为Rev-erbα的生物钟基因作为研究工具。该基因就像是组卵白去乙酰化酶3(HDAC3)的触发器,这种酶可以使DNA链缠绕得越发紧致,让细胞无法读取此中的遗传信息,因而无法启动相应的生物学历程。

  拉萨尔的研究团队使用遗传学技能,通过阻断Rev-erbα生物钟基因,实现了克制HDAC3活性的目标,并终极诱发小鼠患上肝性脂肪变性(也就是脂肪肝)。缘故原由是HDAC3的一个功效是封闭操纵夜间脂肪合成的基因(小鼠在运动状态下,必要使用储备脂肪供能)。生物钟基因的缺失会导致HDAC3酶分子数目淘汰,继而肝脏中的脂肪合成基因不停处于开启状态。后者的过分活泼会导致脂肪在肝脏细胞中的非常积聚和沉积,这会粉碎肝脏的功效,并且经常会导致肥胖和糖尿病。

  生物钟基因对脂肪构造中的多个代谢历程亦可施加影响。实在,脂肪构造不但仅是储能堆栈,它还可以排泄瘦素至血液中,并影响机体其他器官的运动,因此也可被以为是内排泄器官。曾在宾夕法尼亚大学事情的乔治斯·帕萨克斯(Georgios Paschos)、加勒特·菲茨杰拉德(Garret FitzGerald)和同事近来构建了一种基因工程小鼠,小鼠脂肪细胞中的生物钟基因被完全敲除。他们发明,这种小鼠患上了肥胖症,并且进食模式也产生改变,由夜间进食改为白天进食。因此,脂肪分子在“错误”的时间里在体内循环,粉碎了大脑调控节律和进食风俗的本领。研究者发明,饮食举动的变革好像特异地出如今脂肪细胞生物钟基因缺失的小鼠中,由于缺失肝脏和胰腺生物钟的小鼠仍旧保存有正常的饮食节律。

  脂肪细胞生物钟缺失的小鼠进食风俗产生改变,并导致体重增长,这一征象与此前的研究符合。之前的研究表明,进食时间对机体存储和使用能量的服从有很大影响。究竟上,在2009年,我们小组的一位研究生迪安娜·阿布勒(Deanna Arble)就发明,在两组小鼠的总体热量摄入及运动量根本雷同的环境下,在错误的时间(白昼)进食高脂食品的小鼠,显着要比在夜间进食的小鼠重一些。

  近来,美国索尔克研究所(Salk Institute for Biological Studies)的科学家萨齐达南达·潘达(Satchidananda Panda)及同事在上述发明的底子上又进步了一步。他们在夜间(即小鼠的正常进食时间)规定了一个8小时的时间窗,仅在这期间提供高脂饮食。研究发明,如许的进食摆设可以在不低落摄入热量的环境下,防备肥胖和代谢失调,除此之外,这些小鼠的代谢康健状态与低脂饮食组险些没什么两样。这一益处大概是肝脏和其他构造的代谢节律越发和谐的效果。

  风趣的是,在小鼠身上举行的这些实行与患有夜间进食综合征的病人也有几分关联。患上这种病症的人会在夜间摄入过多热量,以至于患上肥胖和/或代谢综合征。大概,这一疾病部门是由于机体在调控饥饿的节律方面存在缺陷。这种不和谐使得患者更易增重,其代谢历程亦会出现紊乱。

  近来,西班牙穆尔西亚大学的玛尔塔·加尔莱(Marta Garaule)与哈佛大学的弗兰克·舍尔(Frank Scheer)向导的一项针对节食者的研究表明,午餐时间与减肥可否乐成存在关联。他们发明,在节食减肥时,较早吃午饭的人更轻易低落体重。为了验证进食时间对肥胖、糖尿病及相干疾病的影响,应当举行更多的临床研究刚刚有说服力,不外这些发明提出了一种大概性:调解进食时间,在将来大概能成为一种全新的、无须服药的、对尺度疗法有助益的增补治疗本领。

  节律医学

  其他一些以人类为工具的研究表明,对人的昼夜节律举行更过细的研究,能让我们越发深入地明白代谢失调,催生更好的治疗要领。比方,慕尼黑大学的蒂尔·罗恩内伯格(Till Roenneberg)及其同事对天下范畴内数千人的就寝状态举行了研究,形貌了一种常见的慢性节律紊乱,并将其定名为“交际时差”(social jet lag)。这一时差是指人们在事情日(或上学)和周末的就寝周期之间的时差。通过丈量交际时差,可为评估生物钟的周期性紊乱提供一种定量要领。假如在事情日,一小我私家是清晨6点起床,在苏息日会拖到9~10点才爬起来,那么这就相称于他每周两次穿越3~4个时区。研究者还发明,交际时差的是非与体重指数(BMI)存在正相干干系,亦即昼夜节律紊乱会助推体重增长。

  除了深入发掘生物钟基因与代谢失调之间的干系,研究者近来还在探究昼夜节律与其他疾病的干系上取得了令人高兴的结果。科学家已发明,昼夜节律紊乱与心脏病、胃病、多种癌症、神经疾病、神经退行性病变以及精力疾病存在关联。别的,多项小范围研究表明,在某些时间,在已有烦闷倾向的人群中,就寝周期的紊乱很有大概是严峻烦闷的病因而非仅是症状。与此雷同的是,研究者已往5年在小鼠和仓鼠身上举行的实行表现,一些雷同恒久时差紊乱的病症会减弱动物的学习和影象本领,并粉碎大脑特定地区的神经布局。

  假如我们对机体生物钟的脚色有了更深的明白,有大概让医学产生一场彻底的革命。假如把怎样让生物钟发挥最佳功效(好比在24小时的节律中,什么时间开始或竣事合成葡萄糖结果最好)的相干知识纳入医学范畴,我们就能拓展出一个新范畴,我们称之为节律医学(circadian medicine)。我们信赖,假如能将昼夜节律和醒睡周期的相干信息与对疾病的诊断和治疗更有用地整合在一起,那么大夫将能更好地改进康健、防备疾病,将患者所需的疗法疗效最大化。

(责任编辑:admin)
热门推荐
  • 娱乐资讯
  • 社会百态